《死亡空间2》的故事发生在《死亡空间》的3年之后，主人公艾萨克·克拉克并没有多少时间可以放松。虽然他从以前的危险环境中成功逃脱，但是他的精神受到了很大的影响。而他的使命也还没有结束，那些本应消失了的异形由于一些未知的原因又重新出现了。
25世纪之时，随着地球资源的枯竭，人类挣扎在灭亡的边缘。为寻找出路，人类开启了宇宙探索之旅，并发现了太空中其他资源丰富的星球。于是，地球人类建造了体型庞大的资源开采飞船，石村号（USG Ishimura）便是其中最著名的大型飞船。
人类疯狂开采行星，获取了可观的资源，但同时也对行星产生了毁灭性的破坏。最后人类将贪婪的目光落在了伊吉斯7（Aegis VII；另译为：庇护7、神盾7）行星上，数百年来这个星球都被不明原因限制探访。在伊吉斯7的地表深处，人们发现了红色信标（red marker、可理解为“神迹”），并将其带到近地轨道上的石村号飞船里。
此举成为伊吉斯7行星灾难的开始。信标被移走后，伊吉斯7行星上的人类陷入极度疯狂而相互残杀。外星宿主将人类尸体变异为恐怖的尸变体（Necromorph），由此演变为更加恐怖的杀戮。伊吉斯7殖民地上的居民几乎被屠杀殆尽。个别幸存者逃到石村号飞船上，结果也将外星生物一并带入。
数小时内，石村号便了无声息。CEC（Concordance Extraction Corporation、和谐开采公司）接到求救信号后，派遣一艘名叫科利昂号（USG Kellion）的小型飞船前往调查。艾萨克·克拉克（Isaac Clarke）作为维修工程师一路随行。对于艾萨克而言，他亦非常担心石村号上担任医务官的女友妮可·布伦南（Nicole Brennan）。一行人在石村号上遭到尸变体（Necromorphs）的凶残攻击。艾萨克在寻找逃生之路的同时探知了事情的真相，并得知了女友身亡的消息。最终艾萨克凭借过人的胆量和勇气逃出了灾难之地（《死亡空间》1代剧情）。
时间来到了3年后，艾萨克被一名叫弗朗哥（Franco）男子从睡梦中唤醒，他是戴安娜（Diana）的手下，承诺帮助艾萨克脱离禁闭。可话声未毕，弗朗哥即被外星生物杀死，艾萨克这才注意到石村号上的灾难又再次上演。
系统需求
- 处理器:主频 2.8 GHz 或更高
- 内存: 1 GB (XP), 2 GB (Vista 和 windows 7)
- 硬盘剩余空间: 至少需要 10GB 用来安装游戏, 还需要部分额外空间用来保存游戏
- 显卡: 需要 256MB显存的显卡,并且支持Shader Model 3.0 .NVIDIA GeForce 6800 或更高 (7300, 7600 GS, 和 8500 无法满足最低要求),
- DirectX®: DirectX 9.0c
